PERAN TONSILEKTOMI PADA SINDROM PFAPA

PERAN TONSILEKTOMI PADA SINDROM PFAPA

 Kevin K. Wong, MD; Jane C. Finlay, MD, FRCPC; J. Paul Moxham, MD, FRCSC

Berikut ini adalah terjemahan salah satu jurnal kedokteran dari Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(1):16-19.

Sasaran: Untuk menguji efikasi (kemanjuran) tonsilektomi dalam memperbaiki gejala-gejala dan mencegah episode kambuhnya pada anak-anak dengan sindrom PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis).

Desain: Rangkaian kasus retrospektif.

Latar: rumah sakit perawatan tersier anak-anak.

Pasien: Pasien-pasien yang dirawat di rumah sakit pendidikan di Vancouver, British Columbia, Canada antara tahun 2000 dan 2004 dengan diagnosa sindrom PFAPA atau pasien yang telah didiagnosa lebih awal di tempat konsultasinya .

Intervensi: Tonsilektomi.

Pengukuran Hasil Utama: Resolusi gejala-gejala pada bulan ke-3, ke-12, dan ke-24 setelah tonsilektomi.

Hasil-Hasil: Delapan dari sembilan pasien mencapai remisi sempurna dalam 3 bulan. Sisanya,  frekuensi episode kekambuhan berkurang dari setiap 2 minggu sampai sekali  setiap 3 sampai 4 bulan. Pasien ini pada akhirnya mempunyai resolusi gejala-gejala pada 2 tahun setelah tonsilektomi. Tidak terdapat komplikasi-komplikasi yang diakibatkan oleh tonsilektomi.

Kesimpulan: Tonsilektomi adalah suatu pengobatan yang baik untuk pasien-pasien dengan PFAPA syndrome. 

Sindrom PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis) pertama dideskripsikan  tahun 1987 oleh Marshall dkk. Sindrom klinis ini biasanya mengenai anak-anak kurang dari 5 tahun. Demam-demam periodik (suhu > 39°C) berlangsung 3 sampai 6 hari dan terjadi pada interval 3 sampai 6 minggu. Selain stomatitis aphtosa, faringitis, dan adenitis servikal, gejala lain yang lebih jarang dapat didapati, seperti malaise, sakit kepala, nyeri abdominal, muntah, hepatosplenomegali, dan artralgia. Keadaan anak biasanya membaik di antara episode kekambuhan. Kondisi tersebut rata-rata 4,5 tahun.

Penyebab sindrom PFAPA secara pasti masih belum diketahui. Penyebab infeksi (bakteri dan virus) merupakan penyebab yang paling dapat disingkirkan melalui kultur, serologi dan skin test. Teori tentang autoimun dan gangguan reumatologi juga tidak disepakati. Ditambah juga tidak ada predileksi geografik dan etnik pada pasien. Diagnosis ditegakkan dari keadaan klinis karena tidak ada tes laboratorium yang pasti yang dapat menghasilkan hasil positif pada sindrom PFAPA. Selama episode akut, WBC dan ESR secara konsisten mengalami peningkatan.

Pengobatan sindrom PFAPA didasarkan pada case series atau tinjauan retrospektif medis. Pengobatan biasanya diberikan kortikoseroid oral. Pada suatu studi didapatkan bahwa terjadi perbaikan gejala sebesar 76% pada pemberian kortikosteroid untuk  pasien sindrom PFAPA. Namun, prednisolon tidak dapat mencegah episode selanjutnya dan biasanya menghasilkan interval pendek antarepisode pada beberapa pasien. Cimetidine juga dipakai untuk mencegah kekambuhan dan mengurangi keparahan yang terjadi, meskipun keberhasilaanya masih terbatas. Beberapa laporan kasus telah dipublikasikan dalam dekade terakhir ini menjelaskan pasien-pasien sindrom PFAPA. Berdasarkan data yang terbatas tersebut, tonsilektomi dapat memperbaiki gejala. Herein, telah menggambarkan 9 pasien dengan sindrom PFAPA yang ditonsilektomi.

METODE

Kami telah melakukan analisis case series retrospektif pada semua pasien yang dirawat di Rumah sakit British Columbia Children antara 1 Januari 2000-31 Desember 2004 dengan diagnosis sindrom PFAPA atau pasien yang telah didiagnosis sebelumnya di tempat konsultasi yang awal. Pasien yang masuk dalam kriteria di atas dilakukan tonsilektomi oleh 1 dokter bedah. Orang tua pasien menyetujui dan diberikan penjelasanmengenai prosedur yang akan dilakukan. Semua pasien diobservasi minimal 24 bulan setelah tonsilektomi. Dilakukan pencatatan terhadap penyakit yang kambuh pada interval antara episode (jika tidak ada remisi sempurna), dan beberapa komplikasi akibat prosedur pembedahan. Persetujuan etik untuk studi ini diperoleh dari bagian pengkajian etik Universitas British Columbia.

HASIL

Total pasien sindrom PFAPA adalah 9 pasien, 5 laki-laki dan 4 perempuan. Rerata umurnya 4,1 tahun (range umur 3-5 tahun). Rerata demam yang ditunjukkan pada pasien adalah 4,1 minggu dan terjadi dalam 2-6 minggu dari onset penyakit. Tidak pasien yang mendapatkan pengobatan sebelumnya. Kesembilan pasien diobservasi minmal 24 bulan setelah tonsilektomi. Didapatkan remisi sempurna pada 8 dari 9 pasien dalam 3 bulan setelah dilakukan tonsilektomi. Gejala pasien biasanya hilang pada 24 bulan postoperatif. Tidak terjadi komplikasi (minor atau mayor) yang disebabkan oleh tonsilektomi.

KOMENTAR

Gejala-gejala sindrom PFAPA, khususnya demam dan faringitis diobservasi dengan latar otolaringologi. Marshal dkk mencatat demam periodik yang pertama kali dijelaskannya pada awal tahun 1940-an, tetapi sindrom PFAPA baru ditemukan pada akhir dekade kedua. Akibatnya, pengenalan terhadap kasus sindrom PFAPA juga mengalami misdiagnosis sebagai sindrom atau penyakit lain yang gejala dan tandanya hampir sama. Untuk menegakkan diagnosis sindom PFAPA, seorang dokter harus memiliki pengetahuan dan pemahaman yang jelas mengenai diagnosis banding sindrom PFAPA, yaitu neutropenia siklik, demam herediter dan Behcet disease. Penyakit-penyakit tersebut harus disingkirkan sebelum tegaknya diagnosis sindrom PFAPA dengan benar. Cara menegakkan diagnosis sidrom PFAPA adalah dengan cara dagnosis ekslusi.

             Kasus neutropenia siklik lebih jarang dibandingkan sindrom PFAPA, tetapi 2 kondisi yang susah dibedakan. Pada neutropenia siklik, episodenya timbul sekitar setiap 21 hari (rentang 14-35 hari) dan sering berhubungan dengan ulkus aphtosa, gingivitis, limfadenopati servikal, dan demam. Neutropenia terjadi akibat osilasi produksi neutrofil di sum-sum tulang. Selama periode neutropenia, umumnya PMN mengalami penurunan < 200 sel/mikroliter selama 3-5 hari tetapi dapat kembali ke level normal dengan cepat. Selama periode simptomatik, jumlah PMN mungkin sudah dalam level normanya. Sehingga untuk menegakkan diagnosis dibutuhkan pemeriksaan hiting darah dua kali seminggu selama 6 minggu atau paling sedikit 2 minggu sebelum perkiraan episode febris. Pada pemeriksaan histopatologi tulang tulang diperoleh maturasi berhenti pada stage mielosit. Pengobatannya biasanya diberikan faktor stimulasi granulocyte colony.

            Periodik demam herediter umumnya digolongkan dalam familial Mediterania fever (FMF), dengan sindrom hiper-IgD dan demam Hibernian. FMF adalah penyakit autoimflamasi yang dicirikan dengan serangan  periodik demam dan serositis. FMF adalah penyakit autosomal resesif yang terutama terjadi pada orang Turki, Armenia, Arab, dan keturunan Yahudi. Timbulnya serangan demam berkaitan dengan keparahan nyeri abdominal, artritis, dan atau nyeri dada pleuritis yang ditandai dengan meningkatnya reaktan fase akut. diagnosis FMF dapat dipertimbangkan pada individu dengan latar belakang etnik yang mengalami episode alami penyakit febril. Kolkisin merupaka pengobatan utama, karena dapat mengontrol serangan dan mencegah perkembangan penyakit menjadi amloidosis.

            Sama dengan sindrom PFAPA, sindrom hiper-IgD biasanya pertama kali timbul pada usia sangat muda (median onset usia: 6 bulan) dan termasuk periodik demam. Karakteristik demam adalah selama 3-7 hari, dan serangannya biasanya terjadi setiap 4-8 minggu. Frekuensi serangan dan keparahan berkuang sejalan dengan penambahan usia pasien. Namun, episode demamnya berbeda dengan sindrom PFAPA. Pada sindrom PFAPA, demam terjadi pada sepanjang hidup pasien. Gejala lainya termasuk menggigil, limfadenopati, nyeri abdomen, muntah, diare dan sakit kepala. Selama serangan, terjadi fase respon akut yaitu leukositosis, neutrofilia, dan peningkatan ESR. Peningkatan serum IgD dan IgA (> 100U/mL) merupakan tanda yang khas, tetapi tidak semuanya ada. Dibutuhkan pemeriksaan ulangan selama periode ini. Penyebab penyakit ini diyakini mutasi gen MVK yang mengkode mevalonat kinase. Pengobatan utamanya hanya dengan terapi suportif. Studi terkini sedang menguji obat etanercep, protein fusi Fc reseptor TNF, yang diharapkan dapat menghasilkan hasil gabungan yang efektif.

            Behcet disease merupakan penyakit multiorgan yang dikarakteristikkan dengan oral apthae dan kurang lebih 2 dari: (1) genital apthae, (2) sinovitis, (3) uveitis posterior, (4) vaskulitis pustulasn kutaneus, (5) meningoensefalitis, (6) ulkus rekuren genital, dan (7) uveitis pada keadaan tidak adanya inflamatory bowel disease dan penyakit vaskular kolagen. Sama dengan sindrom PFAPA, tidak ada pemeriksaan laboratorium yang khas, tetapi krieia klinis dapat membantu penegakan diagnosis. Behccet disease biasanya tidak ada episode febril, dan ulkus oral biasanya lebih parah dibandingkan sindrom PFAPA. Karakteristik gejala-gejala ini dapat membantu dalam memmbedakannya dengan sindrom PFAPA.

            Pengkajian literatur yang menggunakan tonslektomi pada pengobatan pasien dengan sindrom PFAPA menunjukkan 6 artikel penjelasan dari 41 kasus. Penurunan substansial episode sindrom PFAPA terjadi lebih dari 84% pasien (37 dari 44). Kebanyakan penulis yang mengkaji tonsilektomi pada sindrom PFAPA menyimpulkan bahwa tonsilektomi merupakan salah satu pilihan pengobatan yang dapat dipertimbangkan. Masalah herediter dengan literatur saat ini hanya semata-mata didasarkan pada studi case series retrospektif (level kelima EBM).  Leong dkk berpendapat bahwa pasien sindrom PFAPA mungkin memiliki infeksi rekuren dan akan mengalami resolusi sempurna setalah dilakukan prosedur tonsilektomi. Paa kasus kami, 89% pasien mengalami resolusi gejala-gejalanya (8 dari 9) yang sama dengan literatur. Terdapat 1 pasien dalam kasus seri kami yang tidak mengalami resolusi gejala secara sempurna, tetapi frekuensi episode kekambuhannya berkurang. Baru setelah 2 tahun setelah tonsilektomi, pasien tersebut mengalami resolusi gejala secara sempurna. Apakah resolusi ini terjadi akibat pengaruh secara langsung dari tonsilektomi atau karena penyembuhan sendiri penyakit secara natural, masih belum diketahui.

            Meskipun sindrom PFAPA pada akhirnya dapat sembuh sendiri, banyak penulis merekomendasikan untuk segera dilakukan pengobatan secara tepat pada saat diagnosis ditegakkan. Penatalaksanaan medikamentosa (seperti steroid dan simetidin) merupakan pengobatan yang paling banyak diberikan. Tonsilektomi masih belum dipertimbangkan pada alur pengobatan, tetapi baik pengobatan medikamentosa maupun pembedahan, keduanya menunjukkan keberhasilannya dalam meresolusi gejala-gejala. Penatalaksanaan terkini mendukung pemberian steroid dalam pengobatannya. Berbagai macam dosis prednison oral telah diajukan, dengan dosis 1-2 mg/kg dosis tunggal merupakan dosis tersering yang diberikan. Pendekatan lainnya dengan memperluas dosis pemberian selama  7 hari atau mengganti potensi steroid (seperti, setiap pemberian perhari diberikan prednison 2 mg/kg/hari dan betametason 0,3 mg/kg/hari pada hari yang lainnya). Dua kai perhari simetidin dosis 150 mg pral selama 6 bulan juga yelah digunakan dengan sukses. Simetidin adalah antagonis H₂ yang meninhibisi kemotaksis dan aktivasi sel T. Thomas dan Edwards mendapati 8 dari 28 pasien yang diobati dengan simetidin mengalami remisi gejala secara sempurna.

            Penggunaan NSAID menunjukkan hasil yang tidak memuasakan dalam mengontrol gejala sindrom PFAPA. Acetaminofen dan ibuprofen mengurangi demam sebanyak 6% dan 33% pasien (berturut-turut), tetapi bila sekali saja efek obat hilang maka terjadi demam lagi. Obat medikamentosa lainnya seperti antibiotik, acyclovir, dan kolkisin memiliki efek minimal dalam menghilangkan gejala. Komplikasi pemberian steroid dosis tunggal adalah sangat jarang pada anak-anak, naumn risiko-risiko yang timbul harus dijelaskan pada oang tuanya.

            Tonsilektomi adalah pilihan pembedahan yang dapat memperbaiki gejala pasien dengan sindrom PFAPA. Berdasarkan pengetahuan kami, tidak ada studi yang menggunakan neoadjuvan ataupun pengobatan adjuvan medikamentosa untuk tonsilektomi pada pasien dengan sindrom PFAPA. Peran yang pasti bahwa tonsilektomi berperan dalam resolusi gejala masih belum jelas, tetapi sindrom ini mungkin disebabkan oleh respon imun umum di parenkim tonsil. Tidak ada perbedaan penampakan pasien yang dilakukan atau tidak dilakukan adennoidektomi pada tonsilektomi. Namun, adenoidektomi saja tidak dapat meresolusi gejala. Pada studi kami, tidak ada komplikasi yang timbul. Berdasarkan literatur, kami tidak menjumpai komplikasi yang dilaporkan pada tindakan tonsilektomi untuk pasien dengan sindrom PFAPA. Tidak ada alasan yang menyatakan bahwa komplikasi tindakan tonsilektomi pada sindrom PFAPA lebih tinggi dibandingkan pada pasien lainnya.

            Kesimpulannya, sindrom PFAPA adalah suatu kondisi yang tidak wajar dan cara pendiagnosisnya adalah dengan diagnosis ekslusi. Selain tonsilektomi, terapi utama lainnya adalah terapi steroid. Pilihan pengobatan yang dapat dipakai adalah prednison, simetidin, atau tonsilektomi yang telah menunjukkan keberhasilan dalam menurunkan atau menghilangkan gejala secara sempurna. Pengobatan sindrom PFAPA didasarkan pada teori yang menyatakan bahwa penyebab sindrom PFAPA adalah disregulasi respon imun. Berdasarkan teori ini, jika penyimpangan respon imun ini berkurang, maka gejala akan hilang. Kami mendapatkan hasil observasi yang bagus dengan tonsilektomi. Terdapat 8 dari 9 pasien dalam studi kami yang menunjukkan remisi sempurna gejala-gejala mereka setelah dilakukan tonsilektomi. Pasien sisanya mengalami penurunan frekuensi serangan secara dramatikal dan mengalami resolusi gejala setelah 24 bulan.

            Karena sindrom PFAPA adalah relatif baru dikenali dalam klinik, dibutuhkan lebih banyak lagi penelitian yang dilakukan untuk menentukan pengobatan yang maksimal. Berdasarkan pengalaman kami, kami mendapati bahwa pada anak-anak yang memenuhi persyaratan tindakan bedah, tonsilektomi adalah salah satu pilihan pengobatan yang baik untuk sindrom PFAPA.